來自波士頓兒童醫(yī)院、德國科隆大學(xué)醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究人員證實(shí)，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中多種機(jī)制破壞了let-7 microRNA家族。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在7月6日的《自然》（Nature）雜志上。

　　領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是國際著名干細(xì)胞專家，美國血液腫瘤學(xué)Samuel E.Lux IV 教授，波士頓兒童醫(yī)院干細(xì)胞移植中心主任，哈佛醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)、分子藥理學(xué)和小兒科教授及霍華休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員（HHMI） George Q. Daley。其主要從事干細(xì)胞生物特性轉(zhuǎn)化的研究，對(duì)于通過干細(xì)胞生物特性轉(zhuǎn)化來治療遺傳性及惡性腫瘤性疾病做出了重大的貢獻(xiàn)。

　　在這篇Nature新文章中，Daley和合著作者們指出癌變涉及多個(gè)遺傳和表觀遺傳事件。通過miRNAs的致癌和抑癌功能，miRNA失調(diào)控是這一景觀圖中一個(gè)重要的組成元件。高度保守的let-7家族在調(diào)控胚胎發(fā)育和維持分化組織中起著突出的作用，是最豐富表達(dá)的miRNAs之一。它通過在轉(zhuǎn)錄后水平上抑制多個(gè)致癌mRNA靶標(biāo)，包括RAS、MYC和HMGA2，充當(dāng)了強(qiáng)有力的腫瘤抑制子。let-7家族在多個(gè)腫瘤類型中下調(diào)，一直與致癌基因之間有著因果聯(lián)系。因此，揭示let-7功能遭到破壞的機(jī)制對(duì)于基本認(rèn)識(shí)癌癥發(fā)病機(jī)制及新療法極其重要。

　　神經(jīng)母細(xì)胞瘤是起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞的惡性腫瘤，發(fā)病率居兒童惡性腫瘤的第四位，僅次于白血病、腦瘤和淋巴瘤。MYCN是MYC家族成員，參與多種生理和病理過程，包括細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡、新生血管形成和腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移等。神經(jīng)母細(xì)胞瘤的不良預(yù)后與MYCN基因擴(kuò)增有關(guān)聯(lián)。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中l(wèi)et-7生物合成的抑制因子LIN28B過表達(dá)，有研究報(bào)道它調(diào)控了MYCN。

　　在這里研究人員進(jìn)一步證實(shí)MYCN mRNA水平極高，足以似海綿般吸收let-7。MYCN的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceRNA）功能也導(dǎo)致了LIN28B在MYCN擴(kuò)增細(xì)胞系中可有可無，表明LIN28B有可能發(fā)揮了冗余的let-7抑制功能。此外，他們還發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中l(wèi)et-7遺傳丟失非常常見，這與MYCN擴(kuò)增呈負(fù)相關(guān)，與不良結(jié)局獨(dú)立相關(guān)，為神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的染色體喪失模式提供了一個(gè)理由。

　　由此，研究人員提出在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中通過LIN28B活性、MYCN海綿般吸收或遺傳丟失幾種不同的機(jī)制破壞了let-7。這一模型對(duì)于認(rèn)識(shí)神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)病機(jī)制、疾病建模及合理地設(shè)計(jì)治療策略具有重要的意義，有可能代表了人類癌癥一種更普遍的特征。